1. Анатомия и патогенез склерита

вызывать заболевание [51]. Дополнительные косвенные данные о патогенной роли ANCA дают клинические испытания, продемонстрировавшие эффективность терапии, истощающей B-клетки [52, 53], и плазмообмена [54] у больных ААВ и склеритом. Прямые данные о роли ANCA в патогенезе ААВ дают также животные модели болезни (обзор в [55]). Такие исследования на животных показали, что МПО-ANCA могут непосредственно вызывать гломерулонефрит и лёгочный капиллярит [56]. К сожалению, животная модель PR3-ААВ не создана, а склерит не входит в клиническую картину животных моделей ANCA-ассоциированного васкулита [55].

Этиология или пусковые факторы системного васкулита остаются неясными, хотя клинические наблюдения указывают на роль некоторых микробных инфекций. Известно, что гепатиты B и C вызывают соответственно узелковый полиартериит и криоглобулинемический васкулит [57–59]. Золотистый стафилококк (S. aureus) считается причастным к патогенезу ААВ: сообщалось о большей распространённости хронического носительства этого микроба в носу у больных ААВ по сравнению с контролем. Носительство S. aureus в носу — фактор риска рецидива болезни [60], а антибактериальная терапия снижала частоту рецидивов [61]. Хотя эти находки убедительно подтверждают концепцию участия инфекции S. aureus в патогенезе васкулита, механизм этого неизвестен. Предполагается, что ААВ может запускаться микробной инфекцией дыхательных путей. Такая инфекция может давать суперантигены, мембранные белки и/или пептидогликаны, стимулирующие антигенпредставляющие клетки (АПК) дыхательных путей к секреции различных медиаторов воспаления, например цитокинов — интерлейкинов IL-17 и IL-23. Эпителиальные клетки дыхательных путей секретировали бы IL-8, привлекающий нейтрофилы. Активированные макрофаги также выделяют цитокины, включая IL-1β и TNF-α, которые активируют нейтрофилы (мембранная экспрессия PR3) и усиливают экспрессию молекул адгезии. В патогенезе ААВ участвует и активация комплемента, которая усиливала бы и амплифицировала иммунный ответ [59]. Сходные механизмы могут играть роль в патогенезе ANCA-ассоциированного склерита.

Механизмы разрушения тканей при склерите

Характерная черта тяжёлого склерита, особенно некротизирующего, — разрушение склеры и прилежащей ткани роговицы. Один из главных механизмов этого разрушения — активность матриксных металлопротеиназ (ММП). ММП — большое семейство протеолитических ферментов, играющих ключевую роль в физиологических и патологических процессах ремоделирования тканей. Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (TIMP) играют решающую роль в контроле ферментативной активности ММП. Клетки, экспрессирующие ММП и TIMP в ткани склеры больных некротизирующим склеритом [20], хорошо охарактеризованы (рис. 1.4). Исследования показывают, что в тканях больных некротизирующим склеритом ММП-3, ММП-9 и TIMP-1 экспрессируют как резидентные фибробласты склеры, так и воспалительные клетки — макрофаги и Т-лимфоциты. Кроме того, в инфильтрирующих воспалительных клетках, особенно в плазматических, выявлен цитокин фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) — признанный индуктор ММП [21, 62]. Кроме того,