1. Патофизиология ЦСХР

Гипотеза минералокортикоидного пути

Высказана гипотеза, что неправомерное занятие МР эндогенными или экзогенными глюкокортикоидами в сосудистой оболочке, ПЭС и сетчатке может объяснить большинство фенотипов ЦСХРП [6]. Действительно, МР экспрессируется в сосудистой оболочке и сетчатке грызунов и человека, что указывает на сетчатку и сосудистую оболочку как на неклассические мишени МР [31]. В неклассических тканях-мишенях МР, где пререцепторный фермент 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа либо не экспрессируется, либо экспрессируется слабо, с МР связываются глюкокортикоидные гормоны, которых в крови гораздо больше, чем альдостерона (рис. 3). Действительно, МР обладает сходным и высоким сродством к глюко- и минералокортикоидным гормонам, что ведёт к неправомерному занятию МР эндогенными или экзогенными глюкокортикоидами [32].

Каковы последствия активации пути МР в ПЭС и сосудистой оболочке?

Как уже говорилось, острая активация МР повышает экспрессию SK3 в эндотелиальных клетках сосудов сосудистой оболочки и вызывает вазодилатацию [6]. Повторная активация МР приводит к накоплению субретинальной жидкости [6]. Кроме того, активация пути МР повышает экспрессию MMP9/N-Gal и AKT/P38 [16, 18], что ведёт к отслойке ПЭС и аномальной перестройке мембраны Бруха с последующим изменением транспорта между сосудистой оболочкой и ПЭС [16, 18]. Активация МР также усиливает экспрессию ряда воспалительных генов, например путей TNF и IL-17 [33]. Кроме того, известно, что активация МР индуцирует гены фиброза в почке через M1-поляризацию (провоспалительную) макрофагов [34]. Во всех органах и тканях — неклассических мишенях МР активация пути МР патогенна, а длительное лечение антагонистами МР даёт благоприятный эффект [35, 36].

Рис. 3. Схема двойного действия глюкокортикоидов в зависимости от их связывания с глюко- или минералокортикоидным рецептором и возможные последствия избыточной активации пути МР в ПЭС и сосудистой оболочке. МР — минералокортикоидный рецептор; GR — глюкокортикоидный рецептор; HSD2 — гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа; GRE — элемент, отвечающий на глюкокортикоиды; MRA — антагонисты минералокортикоидного рецептора.