Глава 1. Фактор роста эндотелия сосудов: предпосылки и история

Фактор роста эндотелия сосудов в глазу

Так же как представление об опухолевом факторе ангиогенеза существовало задолго до его фактической идентификации, исследователи глаза независимо выдвинули идею VEGF за десятилетия до его открытия. Ещё в 1948 году Майклсон предположил существование диффундирующего фактора, отвечающего за рост сосудов сетчатки при различных процессах развития и заболеваниях [33]. Этот неизвестный фактор стали называть фактором X, а Джордж Уайз позже развил эту тему в своей диссертации 1956 года, предположив, что неоваскуляризацию сетчатки стимулирует ретинальный тканевой фактор x — медиатор, предположительно связанный с тканевой аноксией [34]. Клиницисты понимали связь между повреждением сетчатки и ростом новых кровеносных сосудов в других отделах глаза, но прошли десятилетия, прежде чем Джуда Фолкман опубликовал свою основополагающую статью о TAF — исследование, которое, по совпадению, во многих случаях опиралось на модели глаза [8, 35].

В 1980 году, незадолго до публикации работы Сенгера и Дворака о VPF, Глейзер и Д'Амор вместе с коллегами из Университета Джонса Хопкинса предположили, что сетчатка и стекловидное тело могут быть источниками вазопролиферативных факторов в глазу [36–38]. Ещё одна параллель с поиском TAF: aFGF [39], а позднее bFGF [40] предлагались как возможные кандидаты на роль фактора X после того, как их идентифицировали как ангиогенные медиаторы в глазу. Но эти вещества не секретировались, поэтому поиск фактора X продолжился [35].

Тем временем команды Феррары и Коннолли независимо выделили VEGF [15, 16], который вскоре стал главным кандидатом на роль фактора X. Исследования на модели глиобластомы подтвердили, что экспрессия VEGF связана с пролиферацией сосудов и индуцируется гипоксией [41, 42]. Эти данные согласовывались с предполагаемым механизмом неоваскуляризации при различных ретинопатиях и совпадали с исходными предположениями о факторе X. Кроме того, VEGF стимулировал сосудистую проницаемость — ещё одну общую черту сосудистых заболеваний сетчатки, в которых предполагалась роль фактора X [35, 43].

Учитывая это, исследователи начали изучать возможную роль VEGF в заболеваниях глаз. Адамис и Шима вместе с Д'Амор и Фолкманом в экспериментах in vitro показали, что клетки ретинального пигментного эпителия человека способны синтезировать VEGF [44]. Шима и коллеги затем установили, что экспрессию VEGF клетками сетчатки усиливает гипоксия [45] и что она пространственно и по времени совпадает с началом ангиогенеза в глазу [46]. Эти данные указывали, что индукция VEGF гипоксией опосредует неоваскулярный ответ на ишемию сетчатки при различных сосудистых заболеваниях сетчатки.

В то же время Миллер с сотрудниками Массачусетской глазной и ушной больницы впервые подтвердили эту гипотезу in vivo, используя пробы водянистой влаги из глаз обезьян с вызванной лазером окклюзией вены. Возникавшая ишемия сетчатки индуцировала неоваскуляризацию радужки, что согласовывалось с присутствием диффундирующей молекулы. Кроме того, пробы водянистой влаги показали, что уровни VEGF и соответствующей матричной РНК (мРНК) повышались синхронно и пропорционально степени роста новых кровеносных сосудов в радужке [47]. На той же модели обезьян позднее было установлено, что VEGF вырабатывается во внутренних слоях сетчатки с экспрессией секретируемых вариантов VEGF121 и VEGF165 [48]. Эти данные выдвинули VEGF на первый план как вероятного кандидата на роль происходящего из сетчатки фактора сосудистой проницаемости и ангиогенеза.