Глава 1. Фактор роста эндотелия сосудов: предпосылки и история

По мере того как интерес к роли факторов ангиогенеза при раке продолжал расти, Джуда Фолкман в 1971 году опубликовал свою основополагающую работу на эту тему с новой идеей: пролиферация сосудов необходима для прогрессирования опухоли и, соответственно, подавление ангиогенеза может стать возможным подходом к лечению злокачественных новообразований [8]. Вместе с коллегами он также начал работу по выделению из опухолей человека и животных фактора опухолевого ангиогенеза (TAF), который вызывал бы пролиферацию кровеносных сосудов на модели крысы [8, 9]. Он ввёл термин «антиангиогенез», обозначающий предотвращение врастания сосудов в ранние опухоли путём подавления таких факторов ангиогенеза; так возникла новая область исследований способов лечения рака, а в конечном счёте и сосудистых заболеваний глаза.

В десятилетие, последовавшее за публикацией Фолкмана, исследования по выделению и идентификации различных факторов ангиогенеза ускорились. Но даже после выделения конкретного биологического медиатора прогресс сдерживался временем, необходимым для очистки и последующего получения достаточного количества вещества, — задача, которая до эпохи секвенирования генов могла занимать годы [2]. И снова импульс области дала группа Фолкмана, описав метод получения чистых эндотелиальных клеток капилляров [10]. Эти клетки можно было использовать для изучения факторов ангиогенеза in vitro, и в результате многие исследователи начали изучать влияние различных биологических факторов на пролиферацию эндотелиальных клеток. Было показано, что эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста (α и β), фактор некроза опухоли и ангиогенин стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток прямо или опосредованно, через действие воспалительных клеток [2, 11]. Особое внимание уделялось также кислому фактору роста фибробластов (aFGF), идентифицированному Масиагом и коллегами в 1979 году [12], и основному фактору роста фибробластов (bFGF), идентифицированному Господаровичем в 1974 году [13], поскольку было показано, что они стимулируют и эндотелиальные клетки, и многие другие типы клеток. Тем не менее ранние попытки связать FGF с опухолевым ангиогенезом дали отрицательные результаты [2]. Позднее было показано, что антитела против bFGF не подавляют рост опухоли на моделях мышей [14], а у мышей с дефектными генами и aFGF, и bFGF сосудистых дефектов не выявлялось. Тем временем исследователи продолжали искать факторы ангиогенеза, более непосредственно связанные с опухолеобразованием.

Выделение фактора роста эндотелия сосудов

В 1983 году, более чем через десять лет после публикации Фолкмана о терапевтическом значении опухолевого ангиогенеза, Сенгер и Дворак вместе с коллегами из больницы Бет-Изрейел обнаружили, что асцитическая жидкость, связанная с опухолями у морских свинок, хомяков и мышей, обладает активностью, повышающей проницаемость микрососудов. Они частично очистили активный белок из линии клеток морской свинки и назвали этот медиатор VPF [1]. Авторы понимали, что VPF, по-видимому, участвует в повышенной проницаемости сосудов опухоли, но, судя по всему, не знали о его ангиогенных свойствах. Кроме того, поскольку белок не был полностью очищен и секвенирован, его природа ещё несколько лет оставалась неизвестной.

Затем, в 1989 году, две группы одновременно сообщили о результатах исследования VEGF и VPF в двух соседних статьях одного номера журнала Science [15, 16]. Наполеоне Феррара и его группа в компании Genentech использовали среду, кондиционированную фолликулярными клетками гипофиза быка, чтобы очистить биологический фактор, индуцирующий ангиогенез in vivo [16]. Выделенный белок был назван