Глава 1. Фактор роста эндотелия сосудов: предпосылки и история

фактором роста эндотелия сосудов, и, учитывая его высокую ангиогенную активность, авторы предположили, что это секретируемый фактор, отличный от aFGF, bFGF и фактора роста тромбоцитов (PDGF) — депонируемых факторов, ранее обнаруженных в тех же клетках [17]. Действительно, секвенирование N-концевых аминокислот окончательно показало, что VEGF — уникальный белок, не описанный ни в одной базе данных [18].

В то же время Коннолли и его группа в компании Monsanto, опираясь на предшествующую работу Сенгера, очищали и секвенировали VPF человека [15]. Они установили, что этот белок повышает проницаемость кровеносных сосудов, а также стимулирует рост эндотелиальных клеток и ангиогенез. В своём исследовании группа Феррары идентифицировала клоны комплементарной ДНК (кДНК), кодирующие 3 разные молекулярные формы VEGF из 121, 165 и 189 аминокислот. Как оказалось, клон кДНК, идентифицированный группой Коннолли, кодировал белок, идентичный VEGF189, — это показало, что VEGF и VPF действительно один и тот же фактор, хотя первый был выделен по ангиогенной активности, а второй — по способности повышать проницаемость сосудов. Полное секвенирование гена, кодирующего VEGF, показало также, что он сходен по генетическим характеристикам с PDGF [2]. Кроме того, примерно в то же время разные группы очистили у других видов факторы, стимулирующие пролиферацию эндотелиальных клеток. Эти факторы, такие как васкулотропин у мышей [19] и VPF у морских свинок [20], оказались ортологами VEGF, что продемонстрировало консервативность VEGF у разных видов [2].

Дальнейшее изучение VEGF в последующие годы выявило различия молекулярных свойств разных изоформ. VEGF165 — диффундирующий вариант, связывающий гепарин, — оказался наиболее распространённой формой [21]. VEGF121 свободно диффундирует, тогда как VEGF189 в основном связан с поверхностью клеток и внеклеточным матриксом [22, 23]. Следовательно, VEGF может секретироваться непосредственно в виде более коротких изоформ или высвобождаться при активации протеаз и расщеплении более длинных изоформ [2].

В последующие годы выяснилось, что VEGF участвует во многих физиологических процессах у человека. VEGF фактически включает 5 основных подтипов: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста (PlGF). Первоначальный VEGF позднее стали называть VEGF-A, когда были открыты другие члены семейства. Как описано выше, VEGF-A играет ведущую роль в ангиогенезе и сосудистой проницаемости, часто в связи с ростом опухоли. Кроме того, VEGF-A влияет на другие ангиогенные процессы, такие как заживление ран, овуляция, менструация и беременность [24]. VEGF-B изучен хуже, но в большом количестве экспрессируется в поперечнополосатых мышцах, миокарде и буром жире. Исследования указывают, что он участвует в эмбриональном ангиогенезе, особенно в развитии сердца [25]. VEGF-C вырабатывается в виде белка-предшественника и индуцирует избирательный лимфангиогенез без сопутствующего ангиогенеза [26]. По-видимому, он участвует в лимфатической инвазии опухолей и лимфогенном метастазировании [27]. VEGF-D близок к VEGF-C и тоже играет ключевую роль в опухолевом лимфангиогенезе и лимфогенном метастазировании, а также в ангиогенезе [28]. Наконец, PlGF был первоначально обнаружен в плаценте, но экспрессируется также в сердце и лёгких [29]. Утрата PlGF нарушает ангиогенез при ишемии, заживлении ран, воспалении и раке [30]. Открыты и другие производные VEGF, в том числе VEGF-E, кодируемый геномом вируса Orf [31], и VEGF-F, выделенный из яда гадюки [32], что в будущем может иметь терапевтическое значение. Несомненно, белки семейства VEGF играют широкую и важную роль в патофизиологии человека — роль, которая, как в итоге выяснилось, распространяется и на заболевания глаз.