1. ABCA4

Глава 1. ABCA4

Ген ABCA4 кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортёр, экспрессируемый в колбочковых и палочковых фоторецепторах; он отвечает за перенос N-ретинил-фосфатидилэтаноламина и полностью-транс-ретиналя в зрительном цикле. Рецессивно наследуемые мутации могут вызывать разнообразные ABCA4-ассоциированные ретинопатии: болезнь Штаргардта, желтопятнистое глазное дно (fundus flavimaculatus), фенотип, подобный пигментному ретиниту (палочково-колбочковой дистрофии), колбочковую дистрофию и колбочково-палочковую дистрофию [1–3].

Пациенты с болезнью Штаргардта (STGD) обычно обращаются с нарушением центрального зрения (снижение остроты зрения, дисхроматопсия, снижение контрастной чувствительности) в первом–втором десятилетии жизни. Второй частый вариант — начало в раннем взрослом возрасте с менее быстрым прогрессированием, чем при детской форме. Меньшинство пациентов обращается в более позднем возрасте, на пятом–седьмом десятилетии, с относительно стабильной остротой зрения и относительно сохранными структурой и функцией центральной ямки — «STGD с сохранением фовеа» [4]. Степень снижения остроты зрения часто различна и отражает вовлечение центральной ямки — от лучше 20/40 до хуже 20/200. Пациенты с поздним началом чаще сохраняют остроту зрения лучше 20/200, чем пациенты с детским началом [5]. Выраженность светочувствительности или куриной слепоты / потери периферического поля зрения различна — от отсутствия до тяжёлых нарушений — и может быть определена электрофизиологическим исследованием (см. ниже).

Типичные изменения глазного дна — центральная атрофия макулы и жёлто-белые пятна (флеки) у заднего полюса, преимущественно на уровне ПЭС (рис. 1.1a, 1.2b, 1.3a, 1.4a и 1.5a). Однако фенотип весьма неоднороден: различаются наличие или отсутствие, распределение и распространённость флеков и пигментных изменений сетчатки (рис. 1.2a), а также степень атрофии макулы, которая может иметь картину макулопатии «бычий глаз» (рис. 1.3a, b). Примерно у трети пациентов с нетоксической макулопатией «бычий глаз» выявляются патогенные варианты ABCA4 [6]. До идентификации гена ABCA4 термином «желтопятнистое глазное дно» (FFM) обозначали пациентов с флеками сетчатки без офтальмоскопических признаков атрофии макулы; после открытия того, что мутации ABCA4 вызывают и STGD, и FFM, этот термин используется редко.

При STGD выделены три электрофизиологических фенотипа, имеющих прогностическое значение [7, 8]. У пациентов группы 1 нарушена функция только макулы; группы 2 — макулы и всей колбочковой системы; группы 3 — макулы, всей колбочковой и всей палочковой системы. В лонгитюдном исследовании пациентов с STGD у всех пациентов с исходной дисфункцией палочек на электроретинограмме (ЭРГ) отмечено клинически значимое электрофизиологическое ухудшение, тогда как среди пациентов с исходно нормальной общей ЭРГ клинически значимое прогрессирование было лишь у 20% [8]. У пациентов группы 3, как и у всех пациентов с STGD, при периметрии по Гольдману выявляются центральные скотомы, а периферические поля прогрессивно сужаются, поэтому нарушение зрения у них тяжелее [9].

Аутофлюоресценция глазного дна (АФГД) позволяет выявить характерный рисунок участков повышенной и пониженной аутофлюоресценции (АФ) у заднего полюса со сниженной АФ в центре, соответствующей атрофии макулы, что помогает в диагностике, особенно у детей. При далеко зашедшей болезни на ABCA4-ассоциированную патологию может указывать сохранность АФ вокруг диска зрительного нерва [10, 11]. Кроме того, АФГД помогает следить за прогрессированием по изменениям АФ во времени (рис. 1.1b и 1.5b) [8, 12]. Лонгитюдное исследование АФГД при STGD показало, что исходный рисунок АФ влияет на увеличение атрофии макулы со временем и связан с генотипом [8]. Флюоресцентная ангиография (ФАГ) может выявить «тёмную хориоидею» (рис. 1.4b), но с появлением АФГД и большей доступностью генетического тестирования ФАГ стала менее важна для диагностики, и этот признак видят реже [13]. Если обширная атрофия не позволяет увидеть тёмную хориоидею, на диагноз может указывать перипапиллярное гипофлюоресцентное кольцо на ФАГ (перипапиллярное кольцо тёмной хориоидеи), которое на АФГД выглядит как сохранный участок [14]. Однако отсутствие тёмной хориоидеи не исключает ABCA4-ассоциированного заболевания: у некоторых пациентов с менее распространённым поражением её может не быть [2]. Кроме того, функции автоконтраста современных фундус-камер могут затруднять её выявление.