1.4. Размер выборки
Все расчеты размера выборки выполнялись в программе PASS 2000 для двустороннего критерия при β = 0,10, то есть мощности 90%. При расчете для каждого показателя исхода в качестве оценки вариабельности использовалось общее стандартное отклонение, полученное в пилотном исследовании CITT. Клинически значимым различием между любыми двумя группами после 12 недель лечения по баллу симптомов CI считали разницу средних значений не менее 10 баллов. Опросник симптомов CI содержит 15 пунктов; это соответствует снижению ответа на один уровень как минимум в одной трети пунктов опросника. Эта величина немного превышает половину ширины 95%-ного интервала пределов согласия, рассчитанного по данным пилотного исследования CITT. Клинически значимые различия для каждого объективного показателя исхода были определены Исполнительным комитетом CITT с учетом мнений других членов исследовательской группы. При этом также использовалась информация о воспроизводимости каждого клинического показателя.
В таблице 1-5 представлены результаты расчетов числа пациентов в группе, необходимого для выявления клинически значимых различий между любыми двумя группами лечения по средним значениям после 12 недель. Для учета множественного тестирования — шести попарных сравнений — уровень α при расчете выборки был установлен равным 0,05 / 6 = 0,0083. Окончательный размер каждой группы определяли как максимальный из размеров выборки, необходимых для выявления попарных различий по всем переменным исхода. Таким образом, в каждой группе потребуется 47 пациентов, чтобы обнаружить различия оцененных средних, равные предполагаемым или более выраженные.
1.4 Sample Size
All sample size calculations were performed using PASS 2000 software assuming a two-sided test with β=0.10 (i.e. 90% power). In the sample size calculations for a given outcome measure, the common standard deviation obtained from the CITT pilot study was used as an estimate of the variability. A clinically relevant difference between any two groups after 12 weeks of treatment with respect to the CI symptom score was defined as a difference in mean scores of at least 10 points. The CI symptom survey includes 15 items; this translates into scoring one response level lower on at least one-third of the survey items. This value is slightly larger than one-half the width of the 95% limits of agreement interval calculated using the CITT pilot study data. For each of the objective outcome measures, clinically relevant differences were determined by the CITT executive committee with input from other CITT study members. Information on the repeatability of each of the clinical measures was also used in the determination of clinically relevant differences.
Table 1-5 displays the results of the calculations to determine the number of patients per group required to detect clinically relevant differences as shown in the mean values obtained after 12 weeks between any two treatment groups. To control for multiple testing (6 pairwise comparisons), the alpha level used for determining sample size was set at 0.05/6 = 0.0083. The final sample size per group was determined by finding the maximum required sample size among all outcome variables for detecting these pair-wise differences. Thus, 47 patients per group will be needed to find differences in the estimated means as or more extreme than those hypothesized.
Таблица 1-5. Размер выборки для выявления различия между любыми двумя группами лечения на 12-й неделе при мощности 90% и α = 0,0083
| Показатель исхода | Клинически значимое различие | Стандартное отклонение | Число участников в группе |
|---|---|---|---|
| Балл симптомов CI | 10,0 балла | 12,0 | 47 |
| Ближайшая точка конвергенции — разрыв фузии | 4,0 см | 4,5 | 41 |
| Положительная фузионная вергенция — разрыв фузии | 10,0Δ | 11,3 | 42 |
Затем оценки размера выборки были скорректированы с учетом возможных потерь при последующем наблюдении. Мы предполагаем, что до конца исследования будут потеряны для наблюдения 10% участников, то есть удержание составит 90%; поэтому в каждую группу лечения будут случайным образом распределены 47 × 1,1 = 52 пациента. Такая корректировка позволит выявлять существенные различия между группами и в анализах, включающих только участников с данными 12-й недели, то есть если мы решим не использовать более ранние маскированные обследования как замену показателей на 12-й неделе.
В общей сложности потребуется 208 пациентов с CI, чтобы обеспечить достаточную мощность для выявления реально существующих различий между группами после 12 недель активного лечения. При нашей консервативной оценке набора — три пациента каждые два месяца в каждом из девяти клинических центров — цель должна быть достигнута не более чем за 18 месяцев.
Table 1-5 – Sample Size Required to Detect Difference Between any Two Treatment Groups at Week 12 with 90% Power and Alpha=0.0083
| Outcome measure | Clinically relevant difference | Standard Deviation | Number per group |
|---|---|---|---|
| CI Symptom score | 10.0 units | 12.0 | 47 |
| Near point of convergence – break | 4.0 cm | 4.5 | 41 |
| Positive fusional vergence – break | 10.0 Δ | 11.3 | 42 |
Sample size estimates were then adjusted for potential losses to follow-up. We estimate that 10% of subjects will be lost to follow-up before the end of the study (i.e. a retention rate of 90%); a total of 47*1.1 = 52 patients will be randomly assigned to each treatment arm. By adjusting the sample sizes, we ensure the ability to detect meaningful differences between the groups in analyses that include only those subjects with week 12 data (i.e., if we choose not to use earlier masked examination data as a proxy measure for week 12).
A total of 208 CI patients will be required to ensure adequate power to detect differences if they truly exist among treatment groups after 12 weeks of active treatment. Given our conservative recruitment estimate of 3 patients every two months from each of 9 clinical sites, we should then be able to reach our goal in no more than eighteen months.
1.5. Организация исследования
Как показано на рисунке 1-1, CITT представляет собой совместную работу следующих организационных единиц и специалистов:
Руководство исследованием: Mitchell Scheiman, OD, FAAO, Pennsylvania College of Optometry; Karen Pollack, координатор исследования.
Координационный центр данных: G. Lynn Mitchell, MAS, FAAO, College of Optometry, The Ohio State University; Tracy Kitts, координатор программы.
Девять клинических центров:
| Код | Клинический центр | Главный исследователь | Координатор центра |
|---|---|---|---|
| 01 | Pennsylvania College of Optometry | Michael Gallaway, OD, FAAO | Ryan Langan |
| 02 | The Ohio State University College of Optometry | Marjean Taylor Kulp, OD, MS, FAAO | Nancy Stevens, MS, RD, LD |
| 03 | Southern California College of Optometry | Susan Cotter, OD, FAAO | Rebecca Bridgeford |
| 04 | State University of New York College of Optometry | Jeffrey Cooper, OD, MS, FAAO | Kaity Colon |
| 05 | Ratner Children’s Eye Center | David Granet, MD | Cintia Gomi |
| 06 | Mayo Clinic | Brian Mohney, MD | На момент печати должность координатора центра вакантна |
| 07 | Bascom Palmer Eye Institute | Susanna Tamkins, OD, FAAO | Eva Olivares |
| 08 | University of Alabama at Birmingham School of Optometry | Kristine Hopkins, OD, FAAO | Adrienne Broadfoot, MS, OTR/L |
| 09 | NOVA Southeastern University | Stacey Coulter, OD, FAAO | Annette Bade |
Национальный институт глаза: Päivi Miskala, PhD.
Исполнительный комитет.
Комитет по мониторингу данных и безопасности: председатель Marie Diener-West, PhD.
Ниже изложены функции и состав центров и комитетов исследования.
Рисунок 1-1. Организационная структура исследования
Перевод подписей и состава блоков схемы:
| Блок схемы | Состав и должности |
|---|---|
| Национальный институт глаза | Maryann Redford, DDS, MPH |
| Комитет по мониторингу данных и безопасности | Marie Diener-West, PhD — председатель; Rev. Andrew Costello, C.Ss.R.; Willaim V. Good, MD; Ronald D. Hays, PhD; Argye Hillis, PhD*; Ruth Manny, OD, PhD |
| Исполнительный комитет | Mitchell Scheiman, OD — руководитель исследования; Susan Cotter, OD — заместитель; Richard Hertle, MD — заместитель; Marjean Taylor-Kulp, OD — главный исследователь OSU; Michael W. Rouse, OD, MS — консультант; G. Lynn Mitchell, MAS — главный исследователь DCC; Maryann Redford, DDS, MPH |
| Руководство исследованием | Mitchell Scheiman, OD — руководитель; Susan Cotter, OD — заместитель; Richard W. Hertle, MD — заместитель; Michael W. Rouse, OD, MS — консультант; Karen Pollack — координатор исследования |
| Координационный центр данных (DCC) | G. Lynn Mitchell, MAS — главный исследователь; Lisa A. Jones, PhD — соглавный исследователь; Tracy Kitts — координатор проекта; Loraine Sinnott, MAS — биостатистик; Melanie Schray — ведущий программист; Linda Barrett — ввод данных; Gerald J. Beck, PhD, Karla Zadnik, OD, PhD, Melvin Moeschberger, PhD — консультанты |
| Общая группа исследователей | PCO — Michael Gallaway, OD; OSU — Marjean Kulp, OD, MS; SCCO — Susan Cotter, OD; SUNY — Jeffrey Cooper, OD, MS; Ratner Eye Center — David B. Granet, MD; Mayo Clinic — Brian Mohoney, MD; Bascom Palmer — Susanna Tamkins, OD; UAB — Kristine Hopkins, OD; NOVA — Stacey Coulter, OD |
* Argye Hillis, PhD, прекратила работу в составе DSMC в марте 2006 года. Дата редакции страницы со схемой: 9 октября 2007 года.
1.5 Study Organization
As shown in Figure 1-1, the CITT represents a collaborative effort with the following components:
Study Chair, Mitchell Scheiman, OD FAAO, Pennsylvania College of Optometry Karen Pollack, Study Coordinator
Data Coordinating Center, G. Lynn Mitchell, MAS, FAAO, The Ohio State University College of Optometry Tracy Kitts, Program Coordinator
9 Clinic Sites: (01) Pennsylvania College of Optometry Michael Gallaway, OD, FAAO, Principal Investigator Ryan Langan, Site Coordinator (02) The Ohio State University College of Optometry Marjean Taylor Kulp, OD, MS, FAAO, Principal Investigator Nancy Stevens, MS, RD, LD, Site Coordinator (03) Southern California College of Optometry Susan Cotter, OD, FAAO, Principal Investigator Rebecca Bridgeford, Site Coordinator (04) State University of New York College of Optometry Jeffrey Cooper, OD, MS, FAAO, Principal Investigator Kaity Colon, Site Coordinator (05) Ratner Children’s Eye Center David Granet, MD, Principal Investigator Cintia Gomi, Site Coordinator (06) Mayo Clinic Brian Mohney, MD, Principal Investigator (Unfilled Site Coordinator position @ print time) (07) Bascom Palmer Eye Institute Susanna Tamkins, OD, FAAO, Principal Investigator Eva Olivares, Site Coordinator (08) University of Alabama at Birmingham School of Optometry Kristine Hopkins, OD, FAAO, Principal Investigator Adrienne Broadfoot, MS, OTR/L, Site Coordinator (09) NOVA Southeastern University Stacey Coulter, OD, FAAO, Principal Investigator Annette Bade, Site Coordinator
The National Eye Institute, Päivi Miskala, PhD
Executive Committee
Data and Safety Monitoring Committee, Marie Diener-West, PhD, Chair
An outline of the functions and composition of the study centers and committees follows
1.6. Участвующие центры
1.6 Participating Centers
1.6.1. Офис руководителя исследования
Местонахождение: Pennsylvania College of Optometry, Филадельфия, Пенсильвания.
Руководитель исследования будет:
Осуществлять руководство исследованием.
Контролировать выполнение протоколов, изложенных в Руководстве по процедурам.
Председательствовать в Исполнительном комитете и Общей группе исследователей CITT.
Руководить информационной работой и набором участников.
Выступать официальным представителем исследования.
Обеспечивать централизованную коммуникацию между главными исследователями CITT и другими сотрудниками исследования.
Совместно с Исполнительным комитетом CITT готовить рукописи для публикации.
Координировать и документировать собрания и телефонные конференции исследователей CITT.
1.6.1 Study Chair’s Office
Location: The Pennsylvania College of Optometry, Philadelphia, PA
The Study Chair will:
Provide leadership for the study
Oversee the implementation of protocols as outlined in the Manual of Procedures
Chair the CITT Executive and Full Investigator Group Committees
Lead publicity and recruitment efforts
Serve as the study spokesperson
Serve as a communication center for CITT Principal Investigators and other study personnel
Develop manuscripts for publications, in conjunction with the CITT Executive Committee
Coordinate and document study meetings and conference calls involving CITT investigators
1.6.2. Координационный центр данных
Местонахождение: Optometry Coordinating Center, The Ohio State University, Колумбус, Огайо.
Координационный центр будет:
Обеспечивать эпидемиологическую и биостатистическую экспертизу при организации, планировании, проведении и анализе исследования.
Отвечать за процедуры обеспечения качества.
Разрабатывать и совершенствовать Руководство по процедурам исследования.
Разрабатывать и распространять формы, документы и протоколы исследования.
Обеспечивать независимое и объективное подтверждение соответствия участников критериям включения.
Разрабатывать процесс рандомизации и контролировать его.
Разрабатывать и внедрять процедуры управления данными и их анализа.
Готовить периодические отчеты по мониторингу для Исполнительного комитета, Комитета по мониторингу данных и безопасности и Национального института глаза.
Архивировать все документы исследования.
Участвовать в работе Исполнительного комитета.
Участвовать в инспекционных визитах в центры.
Участвовать в разработке дизайна, анализе и публикации результатов исследования.
1.6.2 Data Coordinating Center
Location: The Ohio State University Optometry Coordinating Center, Columbus, OH
The Coordinating Center will:
Provide epidemiologic and biostatistical expertise to the organization, design, conduct, and analysis of the trial
Be responsible for quality assurance procedures
Develop and refine the study Manual of Procedures
Develop and distribute study forms, documents, and protocols
Provide independent and objective confirmation of subject eligibility
Develop and monitor the randomization process
Develop and implement procedures for data management and data analysis
Prepare periodic monitoring reports for the trial’s Executive Committee, Data and Safety Monitoring Committee, and the National Eye Institute
Archive all study documents
Serve on the Executive Committee
Participate in site visits
Participate in the design, analysis, and publication of the study results
1.6.3. Клинические центры
Местонахождение: см. перечень на странице 1-12 оригинала, воспроизведенный в разделе 1.5.
Клинические центры отвечают за:
Совместную разработку соответствующих разделов Руководства по процедурам.
Совместную разработку форм и процедур исследования.
Разработку процедур получения информированного согласия.
Получение одобрения местного институционального этического комитета (IRB).
Все аспекты набора участников.
Сбор данных во время всех визитов исследования.
Обучение и контроль сотрудников, участвующих в сборе данных.
1.6.3 Clinic Sites
Locations: (See page 1-12)
The Clinic Sites are responsible for:
Collaborating in the development of relevant sections of the Manual of Procedures
Collaborating in the development of study forms and procedure
Developing informed consent procedures
Obtaining local IRB approval
All aspects of subject recruitment
Data collection for all study visits
Training and supervision of staff involved with data collection
1.6.4. Национальный институт глаза
Национальный институт глаза (NEI) отвечает за использование средств института и участвует в исследовании, чтобы содействовать его успешному проведению. Специалист NEI по управлению грантами отвечает за все финансово-административные вопросы, связанные с ведением CITT. Директор программы NEI Päivi Miskala, PhD, участвует во всей научной деятельности исследования и помогает в его администрировании. Все вопросы и корреспонденцию, касающиеся хода научной работы, изменения ее направления, особых научных возможностей или иных научных потребностей, следует адресовать д-ру Miskala.
1.6.4 National Eye Institute
The National Eye Institute is accountable for the use of Institute funds and participates to ensure the success of the study. The NEI Grants Management Specialist is responsible for all business management matters associated with administration of the CITT. The NEI Program Director, Päivi Miskala, PhD, participates in all scientific activities of the study and provides assistance in study administration. All questions or correspondence dealing with research progress, changes in research direction, unique scientific opportunities, or any other scientific needs should be addressed to Dr. Miskala.
1.7. Комитеты исследования
В CITT действуют Исполнительный комитет и Комитет по мониторингу данных и безопасности. Их состав и функции описаны ниже.
1.7 Study Committees
CITT committees include the Executive Committee and the Data and Safety Monitoring Committee. The composition and functions of each committee are described below.
1.7.1. Исполнительный комитет (EC)
Исполнительный комитет CITT осуществляет надзор и руководство всеми аспектами исследования. В его состав входят:
Mitchell Scheiman, OD — руководитель исследования CITT, Pennsylvania College of Optometry.
G. Lynn Mitchell, MAS — главный исследователь DCC, The Ohio State University College of Optometry.
Susan Cotter, OD — заместитель руководителя, Southern California College of Optometry.
Richard Hertle, MD — заместитель руководителя, Children’s Hospital of Pittsburgh.
Marjean Taylor-Kulp, OD — главный исследователь, The Ohio State University College of Optometry.
Michael Rouse, OD — консультант исследования, Southern California College of Optometry.
Maryann Redford, DDS, MPH — директор программы NEI.
Функции Исполнительного комитета:
Общее руководство исследованием и его координация.
Контроль обучения и сертификации.
Рассмотрение хода исследования.
Формирование правил и принятие решений по исследованию.
Рассмотрение и утверждение процедур его проведения.
Решение технических вопросов.
Взаимодействие с DSMC по вопросам проведения исследования и реагирование на его рекомендации относительно дизайна, организации работы или прекращения исследования.
Координация подготовки отчетов о ходе исследования и обновлений Руководства по процедурам.
Все члены Исполнительного комитета работают в его составе на протяжении исследования при условии сохранения своих назначенных функций. В течение исследования комитет будет взаимодействовать посредством регулярно планируемых телефонных конференций.
1.7.1 Executive Committee (EC)
The CITT EC, which oversees and directs all aspects of the study, includes: Mitchell Scheiman, OD, CITT Study Chair, Pennsylvania College of Optometry
G. Lynn Mitchell, MAS, DCC Principal Investigator, The Ohio State University College of Optometry Susan Cotter, OD, Vice-Chair, Southern California College of Optometry Richard Hertle, MD, Vice-Chair, Children’s Hospital of Pittsburgh Marjean Taylor-Kulp, OD, PI, The Ohio State University College of Optometry Michael Rouse, OD, Study Consultant, Southern California College of Optometry Maryann Redford, DDS MPH, NEI Program Director
Executive Committee functions are to:
Provide overall direction and coordination for the trial
Supervision of training and certification
Review study progress
Formulate policies and decisions for the trial
Review and approve the procedures for the conduct of the trial
Resolve technical issues
Interact with the DSMC regarding the conduct of the trial and react to its advice regarding the design, operation, or termination of the trial
Coordinate the preparation of progress reports and updates to the MOP
All members of the Executive Committee serve for the duration of the trial, provided they continue in their designated capacities. The Executive Committee will communicate throughout the trial with regularly scheduled conference calls.