Семейная глаукома с нормальным давлением
Familial Normal- Tension Glaucoma
Семейная глаукома с нормальным давлением (NTG) связана с мутациями в оптинеурине (OPTN) и вариациями числа копий, затрагивающими TANK-связывающую киназу 1 (TBK1). Эти гены кодируют белки, которые взаимодействуют друг с другом и участвуют в аутофагии. Эти генетические аномалии связаны с семейной NTG с аутосомно-доминантным типом наследования и ранним началом и встречаются примерно в 2%–3% случаев.
Familial normal- tension glaucoma (NTG) is associated with mutations in optineurin (OPTN) and copy number variations involving TANK- binding kinase 1 (TBK1). These genes encode proteins that interact with each other and are involved in autophagy. These ge ne tic abnormalities are associated with early- onset autosomal dominant familial NTG and account for approximately 2%–3% of cases.
Первичная врожденная глаукома
Primary Congenital Glaucoma
Первичная врожденная глаукома (PCG) встречается редко, но представляет собой наиболее распространенную форму детской глаукомы с заболеваемостью от 1:1250 до 1:10 000 в зависимости от изучаемой популяции. Хотя большинство случаев носят спорадический характер, значительная часть наследуется. Вызывающие заболевание мутации были идентифицированы в 4 генах. Рецессивные мутации в гене, кодирующем цитохром P-450 1B1 (CYP1B1), являются наиболее частой причиной PCG, выявленной на сегодняшний день. По всей видимости, цитохром P-450 1B1 необходим для развития и функционирования трабекулярной сети. Рецессивные мутации в латентном связывающем белке трансформирующего ростового фактора β 2 (LTBP2) также вызывают PCG. Ген кодирует белок, связанный с микрофибриллами, клеточной адгезией и поддержанием внеклеточного матрикса. Другие офтальмологические заболевания, связанные с мутациями LTBP2, включают синдром Вейля-Марчезани, микросферофакию и эктопию хрусталика. Вызывающие заболевание мутации в генах эндотелиальной киназы внутренней оболочки (TEK, также известной как TIE2) и ангиопоэтина 1 (ANGPT1) приводят к нарушению развития канала Шлемма в моделях на мышах и наследуются как доминантный признак с вариабельной экспрессивностью у некоторых пациентов с PCG.
Primary congenital glaucoma (PCG) is rare, but it represents the most common form of childhood glaucoma, with an incidence ranging from 1:1250 to 1:10,000 depending on the population studied. Although most cases are sporadic, a large proportion is inherited. Disease- causing mutations have been identified in 4 genes. Recessive mutations in the gene encoding cytochrome P-450 1B1 (CYP1B1) are the most common cause of PCG identified to date. Cytochrome P-450 1B1 appears to be required for trabecular meshwork development and function. Recessive mutations in latent transforming growth factor β- binding protein 2 (LTBP2) also cause PCG. The gene encodes a protein associated with microfibrils, cell adhesion, and maintenance of the extracellular matrix. Other ophthalmic diseases associated with LTBP2 mutations include Weill- Marchesani syndrome, microspherophakia, and ectopia lentis. Disease- causing mutations in tunica interna endothelial cell kinase (TEK, also known as TIE2) and angiopoietin 1 (ANGPT1) genes result in maldevelopment of the Schlemm canal in mouse models and are inherited as a dominant trait with variable expressivity in some patients with PCG.
Синдром Аксенфельда-Ригера
Axenfeld- Rieger Syndrome
Синдром Аксенфельда-Ригера включает спектр нарушений развития глаза и системных нарушений, часто ассоциированных с глаукомой. Анализ сцепления привел к обнаружению аутосомно-доминантных мутаций в 2 генах: парном гомеодоменном факторе транскрипции 2 (PITX2) и forkhead box C1 (FOXC1). Оба гена кодируют факторы транскрипции, которые регулируют эмбриональное развитие.
Axenfeld- Rieger syndrome includes a spectrum of abnormalities of ocular and systemic development, often associated with glaucoma. Linkage analy sis has led to the discovery of autosomal dominant mutations in 2 genes, paired- like homeodomain transcription factor 2 (PITX2) and forkhead box C1 (FOXC1). Both genes encode transcription factors that regulate embryonic development.
Аниридия
Aniridia
Аниридия, еще одно нарушение развития глаза, часто сопровождается глаукомой. Она возникает при аутосомно-доминантном типе наследования или спорадически. Аутосомно-доминантная форма связана с миссенс-мутациями в гене парного бокса 6 (PAX6), тогда как спорадическая форма связана с крупными делециями или перестройками того же гена, который кодирует фактор транскрипции, важный для развития глаза. Спорадические случаи аниридии, вызванные крупными делециями в хромосоме 11p13, которая включает PAX6, могут приводить к синдрому, включающему опухоль Вильмса, аниридию, мочеполовые аномалии и умственную отсталость (синдром WAGR). Пациенты с крупными делециями, затрагивающими тесно связанный ген-супрессор опухоли Вильмса (WT1), подвержены риску развития опухоли Вильмса. Следовательно, лица со спорадической аниридией должны пройти тестирование на делеции 11p13, чтобы определить необходимость скрининга на опухоль Вильмса.
Aniridia, another ocular developmental disorder, is frequently associated with glaucoma. It occurs in an autosomal dominant inheritance pattern or sporadically. The autosomal dominant form is associated with missense mutations in paired box gene 6 (PAX6), whereas the sporadic form is associated with large deletions or rearrangements involving the same gene, which encodes a transcription factor impor tant for ocular development. Sporadic cases of aniridia caused by large deletions of chromosome 11p13, which includes PAX6, can cause a syndrome comprising Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomalies, and mental retardation (WAGR syndrome). Patients with large deletions that involve the closely linked Wilms tumor suppressor gene (WT1) are at risk for developing Wilms tumor. Therefore, persons with sporadic aniridia should be tested for 11p13 deletions to determine if screening for Wilms tumor is required.
Полногеномные поиски ассоциаций
Genome- Wide Association Studies
Более распространенные формы глаукомы с началом во взрослом возрасте, как правило, связаны со сложными паттернами генетического наследования. Полногеномные поиски ассоциаций (GWAS) были использованы для идентификации многих генетических локусов, связанных с POAG, 8 с PACG и 2 с синдромом псевдоэксфолиации. GWAS также привели к обнаружению генетических аллелей риска для IOP / внутриглазное давление и определенных признаков глаукомного поражения зрительного нерва.
The more common adult- onset forms of glaucoma are generally associated with complex ge ne tic inheritance patterns. Genome- wide association studies (GWAS) have been used to identify many ge ne tic loci associated with POAG, 8 with PACG, and 2 with pseudoexfoliation syndrome. GWAS have also led to the discovery of ge ne tic risk alleles for IOP and certain glaucomatous optic nerve features.
Синдром псевдоэксфолиации
Pseudoexfoliation Syndrome
Синдром псевдоэксфолиации характеризуется наличием аномального фибриллярного материала, который может визуализироваться на различных структурах переднего отрезка. Генетические варианты, связанные с заболеванием, в гене lysyl oxidase like 1 (LOXL1), присутствуют до 99% случаев и 80% контрольной группы. Этот фермент участвует в метаболизме эластина. Аномальный фибриллярный материал может нарушать отток водянистой влаги. Кроме того, эластин является важным компонентом решетчатой пластинки, где нарушение функции эластина может привести к повышенной восприимчивости к повреждению. Считается, что другие факторы, включая факторы окружающей среды, такие как воздействие солнечного света и низкая температура окружающей среды, способствуют риску развития заболевания.
Pseudoexfoliation syndrome is characterized by the presence of an abnormal fibrillar material that can be visualized on vari ous structures in the anterior segment. Disease-associated ge ne tic variants in lysyl oxidase like 1 (LOXL1) are pre sent in up to 99% of cases and 80% of controls. This enzyme is involved in elastin metabolism. The abnormal fibrillar material may impair aqueous humor outflow. In addition, elastin is an impor tant component of the lamina cribrosa, where an abnormality in elastin function may result in increased susceptibility to injury. Other factors, including environmental factors such as sun exposure and low ambient temperature, are thought to contribute to the risk of developing the disease.
Генетическое тестирование
Ge ne tic Testing
Генетическое консультирование и диагностическое тестирование важны для пациентов с глаукомой с ранним началом или аномалиями развития глаза, связанными с высоким риском развития глаукомы. Тестирование на наличие вызывающих заболевание мутаций в генах, перечисленных в таблице 1-2, может быть полезным для определения типов наследования, раннего выявления детей с риском развития заболевания и оценки риска для будущего потомства.
Ge ne tic counseling and diagnostic testing are impor tant for patients with early- onset glaucoma or ocular developmental abnormalities associated with a high risk of developing glaucoma. Testing for disease- causing mutations in the genes listed in Table 1-2 can be useful to determine patterns of inheritance, identify children at risk early in the disease course, and estimate risk to future offspring.
Lewis CJ, Hedberg-Buenz A, DeLuca AP, Stone EM, Alward WLM, Fingert JH. Первичные врожденные и развивающие глаукомы. Hum Mol Genet. 2017;26(R1):R28– R36.
Lewis CJ, Hedberg- Buenz A, DeLuca AP, Stone EM, Alward WLM, Fingert JH. Primary congenital and developmental glaucomas. Hum Mol Genet. 2017;26(R1):R28– R36.
Wiggs JL, Pasquale LR. Genetics of glaucoma. Hum Mol Genet. 2017;26(R1):R21– R27.
Wiggs JL, Pasquale LR. Ge ne tics of glaucoma. Hum Mol Genet. 2017;26(R1):R21– R27.
Факторы окружающей среды
Environmental Factors
Доказательства того, что факторы окружающей среды могут играть роль в этиологии глаукомы, основываются на исследованиях близнецов, в которых заболевание проявлялось неоднородно у монозиготных близнецов. Эти данные свидетельствуют о том, что, хотя генетические факторы способствуют развитию глаукомы, факторы окружающей среды и поведения также важны. С помощью лонгитюдных эпидемиологических исследований (например, реестра TwinsUK, нормативного исследования старения Министерства по делам ветеранов США и исследования здоровья медсестер Nurses’ Health Study) был выявлен ряд факторов окружающей среды, которые, возможно, модулируют риск развития глаукомы. Эти факторы включают воздействие солнечного света и низкой температуры окружающей среды (при синдроме псевдоэксфолиации), воздействие эстрогенов, уровни холестерина и применение статинов, а также воздействие свинца.
Evidence that environmental factors can play a role in the etiology of glaucoma arises from studies of twins in which the disease was not uniformly manifest in monozygotic twins. These data suggest that while ge ne tic factors contribute to the development of glaucoma, environmental and behavioral factors are also impor tant. Through the use of longitudinal epidemiologic studies (eg, the TwinsUK Registry, the United States Department of Veterans Affairs Normative Aging Study, and the Nurses’ Health Study), a number of environmental factors have been identified that possibly modulate the risk for glaucoma. These factors include sun and low ambient temperature exposure (for pseudoexfoliation syndrome), estrogen exposure, cholesterol levels and statin use, and lead exposure.
Kang JH, Loomis, Wiggs JL, Stein JD, Pasquale LR. Demographic and geographic features of exfoliation glaucoma in 2 United States–based prospective cohorts. Ophthalmology. 2012;119(1):27–35.
Kang JH, Loomis, Wiggs JL, Stein JD, Pasquale LR. Demographic and geographic features of exfoliation glaucoma in 2 United States– based prospective cohorts. Ophthalmology. 2012;119(1):27–35.
Stein JD, Pasquale LR, Talwar N, et al. Географические и климатические факторы, связанные с синдромом эксфолиации. Arch Ophthalmol. 2011;129(8):1053–1060.
Stein JD, Pasquale LR, Talwar N, et al. Geographic and climatic factors associated with exfoliation syndrome. Arch Ophthalmol. 2011;129(8):1053–1060.
Дальше — с подпиской Awamed+
Осталось ещё 296 страниц источника. Подписка открывает материал целиком вместе с оригиналом, рисунками и файлами.