1.7.3 Когортное исследование
1.7.3 Cohort Study
Некоторые из перечисленных выше проблем могут быть преодолены путем проведения (проспективного) когортного исследования. В начале исследования начинают с когорты людей, свободных от интересующего исхода. Во время или в конце периода наблюдения выявляются новые случаи как в группе не подвергшихся воздействию, так и в группе подвергшихся воздействию, и могут быть рассчитаны ОР или HR. Несмотря на теоретические преимущества когортного дизайна, существуют некоторые практические недостатки. Когортные исследования часто требуют больших размеров выборки и/или длительного наблюдения для накопления достаточного количества новых случаев для значимого анализа. Такие исследования часто являются дорогостоящими. С методологической точки зрения потенциальную ошибку (остаточного) конфаундинга невозможно полностью исключить.
Some of the problems listed above can be overcome by conducting a (prospective) cohort study. At baseline, one starts with a cohort of people free from the outcome of interest. During or at the end of follow-up, incident cases in both the unexposed and the exposed groups are identified, and RRs or HRs can be calculated. Despite the theoretical advantages of a cohort design, there are some practical disadvantages. The cohort studies often need large sample sizes and/or long follow- ups to accumulate enough incident cases for meaningful analyses. These studies are often expensive. From a methodological point of view, the potential bias of (residual) confounding can never be totally excluded.
1.7.4 Рандомизированное контролируемое исследование
1.7.4 Randomized Controlled Trial
Рандомизированные контролируемые исследования являются специфическим типом когортного исследования. В начале исследования участники случайным образом распределяются в группу вмешательства (исследуемое лечение) или в контрольную группу (отсутствие лечения, плацебо или стандартное лечение). После начала лечения состояние пациентов часто улучшается. Это может быть обусловлено как самим лечением, так и другими обстоятельствами, такими как спонтанное выздоровление, эффективные сопутствующие вмешательства и эффекты плацебо. Только достаточно крупное, рандомизированное и слепое исследование является полезным для оценки эффективности лекарственных препаратов и других методов лечения. Наилучшее сравнение часто проводится между новым методом лечения и наилучшим из доступных, а не с имитацией лечения [15]. Рандомизация, в случае ее успеха, гарантирует, что мешающие факторы (конфаундинг) распределены равномерно между группами вмешательства и контроля. Как и в когортных исследованиях, новые случаи заболевания в обеих группах определяются во время или в конце периода последующего наблюдения, что позволяет рассчитать оценки риска.
Randomized controlled trials are a specific type of cohort study. At the start of the study, participants are randomly assigned to the intervention group (treatment under investigation) or a control group (no treatment, placebo, or standard treatment). After the start of the treatment, patients often get better. This may be due to the treatment or other circumstances such as spontaneous resolution, effective co-interventions, and placebo effects. Only a sufficiently large, randomized, and blinded trial is useful to estimate the efficacy of drugs and other treatments. The best comparison is often between the new treatment and the best available one, not the sham treatment [15]. The randomization, if successful, ensures that confounding factors are evenly distributed between the intervention and control groups. As with the cohort studies, incident cases in both groups are determined during or at the end of follow-up, allowing for the risk estimates to be calculated.
Для клиницистов, заинтересованных в доказательствах, которые относятся непосредственно к определенному классу пациентов, анализ в подгруппах может быть очень информативным. Сила доказательств эффектов в подгруппах зависит от того, были ли определены гипотезы до проведения анализа, учитывались ли потенциальные проблемы, связанные с множественными сравнениями, и существует ли биологическое правдоподобие обнаруженных эффектов. Используя эти рекомендации, читатель отчета об исследовании должен иметь возможность решить, имеют ли представленные эффекты в подгруппах клиническое значение или же общий результат является более точной оценкой эффекта лечения [16].
For clinicians interested in evidence pertaining most directly to a particular class of patients, subgroup analyses can be very informative. The strength of evidence for subgroup effects depends on the question of whether hypotheses have been defined prior to analysis, whether potential problems regarding multiple comparisons have been considered, and whether there is biological plausibility of the effects found. Using these guidelines, the reader of a trial report should be able to decide if presented subgroup effects are of clinical importance or if the overall result is a better estimate of treatment effect [16].
1.7.5 Исследование «случай — контроль»
1.7.5 Case-Control Study
В отличие от когортных исследований, отправной точкой в исследованиях «случай — контроль» является оценка не статуса воздействия, а статуса заболевания. Сначала отбираются люди с интересующим заболеванием, а затем набирается контрольная группа людей без этого заболевания. Контрольная группа должна включать людей из той же генеральной совокупности, что и случаи, что подразумевает: если бы у кого-либо из лиц контрольной группы развилось заболевание, они подлежали бы включению в исследование в качестве случаев.
In contrast to cohort studies, the starting point in case- control studies is not to assess the exposure status but the disease status. People with the disease of interest are selected, and a control group of people without the disease is subsequently recruited. The control group should include people from the same source population as the cases, implying that if any of the controls had developed the disease, they would have been eligible for inclusion in the study as a case.
Отбор валидной контрольной группы важен в исследованиях «случай — контроль» и, следовательно, вызвал значительное количество дискуссий в эпидемиологической литературе. Возможно отобрать популяционный контроль, госпитальный контроль, друзей или родственников пациентов или любую их комбинацию [17]. Исследования «случай — контроль» имеют преимущество в том, что их проведение относительно быстрое и недорогое, и они особенно привлекательны при редких заболеваниях. Недостатком является большой потенциал для систематической ошибки отбора, особенно при наборе контрольной группы. Кроме того, существует реальная опасность систематической ошибки информации (ошибки воспоминания). Как и в когортных исследованиях, систематическую ошибку, обусловленную конфаундингом, невозможно полностью исключить.
The selection of a valid control group is important in case-control studies and has, therefore, generated a fair amount of discussion in the epidemiological literature. It is possible to select population controls, hospital controls, friends or relatives of patients, or any combination of these [17]. Case-control studies have the advantage of being relatively quick and inexpensive to conduct and are especially appealing in rare diseases. A disadvantage is the large potential for selection bias, especially in the recruitment of controls. In addition, there is also a real danger of information (recall) bias. Similar to cohort studies, bias by confounding can never be totally ruled out.
1.7.6 Пилотное исследование
1.7.6 Pilot Study
Пилотное исследование часто проводится перед началом крупного исследования. Его целью является улучшение методологического качества и оценка осуществимости. Оценка эффекта вмешательства в пилотном исследовании в значительной степени определяется случайностью и, следовательно, не может считаться окончательной. Однако включение таких результатов в последующий кумулятивный метаанализ может обеспечить достаточную мощность для оценки эффективности экспериментального вмешательства [18].
A pilot study is often performed before the start of a large study. Its aim is to improve the methodological quality and evaluate the feasibility. The estimate of the effect of an intervention in a pilot study is determined to a large extent by chance and, therefore, cannot be considered conclusive. However, the inclusion of such results in a later cumulative meta-analysis may lead to sufficient power to assess the efficacy of an experimental intervention [18].
1.7.7 Систематический обзор
1.7.7 Systematic Review
В систематическом обзоре все имеющиеся доказательства (литература) по определенной теме рассматриваются систематическим, прозрачным и воспроизводимым образом. Эти исследования могут быть особенно полезны, когда результаты отдельных исследований противоречивы и/или имеют широкие доверительные интервалы из-за малого размера выборки. Когда исследования в систематическом обзоре достаточно гомогенны, их результаты могут быть объединены в метаанализах. Это позволяет получить один показатель величины эффекта для всех исследований вместе, с гораздо более узким доверительным интервалом, чем в отдельных исследованиях. Примером является систематический обзор выживаемости пациентов с увеальной меланомой, получавших брахитерапию. Результат этого метаанализа показал, что 5-летняя смертность, связанная с меланомой, составляла 6% для опухолей малого и среднего размера и 26% для крупных опухолей [19].
In a systematic review, all available evidence (literature) on a certain topic is reviewed in a systematic, transparent, and reproducible manner. These studies can be especially useful when results from single studies are contradictory and/or have large confidence intervals due to a small sample size. When the studies in a systematic review are reasonably homogenous, their results can be pooled in meta-analyses. This results in one effect size for all the studies together, with a much smaller confidence interval than the individual studies. An example is a systematic review of the survival of patients with uveal melanoma treated with brachytherapy. The result of this meta-analysis showed that the 5-year melanoma- related mortality rate was 6% for small and medium tumors and 26% for large tumors [19].
Рис. 1.3 Форест-график (forest plot) общих расчетных величин эффекта частоты энуклеации. ОШ — отношение шансов; 95% ДИ — 95% доверительный интервал; SE — стандартная ошибка; df — степени свободы. (Воспроизведено из: Yu G, Zhou X,
Fig. 1.3 Forest plot of the overall estimated effect sizes of enucleation rate. OR—odds ratio; 95% CI—95% confidence interval; SE—standard error; df—degrees of freedom. (Reproduced from: Yu G, Zhou X,
Li J. Метаанализ эффективности внутриартериальной химиотерапии при ведении пациентов с ретинобластомой. Adv Clin Exp Med. 24 июля 2023 г. doi: 10.17219/acem/166664)
Li J. A meta-analysis of the efficacy of intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma patients. Adv Clin Exp Med. 2023 Jul 24. doi: 10.17219/acem/166664)
Недавно опубликованный метаанализ внутриартериальной химиотерапии при ретинобластоме выявил высокий уровень гетерогенности (I2=98% ), при этом частота энуклеации варьировала от 0% до 44%. Расчетное общее объединенное ОШ частоты энуклеации составило 0.53 (95% ДИ: 0.42-0.65, p<0.001) (Рис. 1.3) [20].
A recently published meta-analysis of intraarterial chemotherapy for retinoblastoma revealed a high level of heterogeneity (I2=98% ) with an enucleation rate ranging from 0% to 44% . The estimated total pooled OR of enucleation rates was 0.53 (95% CI: 0.42-0.65, p<0.001) (Fig. 1.3) [20].
1.8 Выводы
1.8 Conclusions
В целом, офтальмологические опухоли встречаются редко по сравнению с другими офтальмологическими заболеваниями. Поэтому трудно проводить крупные исследования с достаточной мощностью для получения статистически значимых и клинически значимых результатов. Ежегодно публикуется большое количество исследований, большинство из которых являются описательными и касаются ретроспективных серий пациентов. Для проведения рандомизированных клинических исследований необходимо международное сотрудничество, чтобы включить достаточное количество пациентов в различные группы лечения исследования. Кроме того, единообразные определения и методология исследования очень важны для сравнения различных исследований в литературе и возможности проведения систематических обзоров и метаанализов.
In general, ophthalmic tumors are rare compared to other ophthalmic diseases. Therefore, it is difficult to conduct large studies with enough power to get statistically significant and clinically relevant results. A large number of studies are published each year, most of which are descriptive, concerning retrospective patient series. To conduct randomized clinical trials, international collaboration is necessary to include enough patients in the different treatment arms of the study. Furthermore, uniform definitions and study methodology are very important to compare the different studies in the literature and to be able to perform systematic reviews and meta-analyses.